Her gennemgås vigtige pointer ved TRAILBLAZER-ALZ 2 studiet, der er fase 3 studiet for Donanemab – et nyt monoklonalt antistof til behandling af Alzheimers Demens.
De seneste år er der kommet flere monoklonale antistoffer rettet mod Amyloid-beta i hjernen ud på markedet. Indtil videre er der i USA godkendt Aducanumab og Lecanemab, mens ingen af dem er godkendt i EU. Aducanumabs producent Biogen Netherlands B.V. trak sin ansøgning hos EMA tilbage i 2022, da EMA ellers ville have afvist ansøgningen. Lecanemabs ansøgning hos EMA er aktuelt under behandling. Nu er der så kommet et fase 3 studie for det tredje monoklonale antistof Donanemab blevet publiceret – det såkaldte TRAILBLAZER-ALZ 2 studie.
Studiet er et RCT med 1.736 deltagere der havde enten mild cognitive impairment eller mild Alzheimers Demens og på PET scanning tegn til amyloid og tau patologi. Der blev skelnet mellem dem der havde lav/moderat tau patologi og svær tau patologi. Deltagerne blev randomiseret til enten at få Donanemab eller placebo og blev fulgt over 72 uger, dvs. ca. i halvandet år. Donanemab blev givet som en infusion hver 4. uge. Gruppen der fik Donanemab blev i studiet skiftet til placebo, hvis PET-scanning viste at amyloid var sufficient clearet i hjernen.
Det primære outcome var ændringer i den kognitive test iADRS, som er en score fra 0 til 144, hvor en lav score er udtryk for større kognitiv svækkelse. Der var også en række sekundære outcome som ændringer i den anden kognitive test CDR-SB, som var den der blev anvendt i Aducanumab og Lecanemab studierne, og som er en test fra 0 til 18 point hvor en høj score indikerer mere kognitiv svækkelse.
Efter 72 uger blev der set et fald i iADRS score på 6,02 point for Donanemab gruppen og 9,27 point for placebogruppen for dem med lav/moderat tau patologi. Generelt uanset tau patologi var ændringen et fald på 10,2 point i Donanemab gruppen og 13,1 point i placebogruppen. Både deltagerne der fik lægemidlet og dem der fik placebo fik altså tiltagende kognitiv svækkelse over 72 uger, men dem der fik lægemidlet fik lidt mindre kognitiv svækkelse. Forskellen var 3,3 point for dem med lav/moderat tau patologi og 2,9 point generelt, svarende til en absolut effekt på ca. 2%.
Kiggede man på CDR-SB scoren så man i lav/moderat tau gruppen en stigning på 1,20 for dem der fik Donanemab og 1,88 for dem der fik placebo, en forskel på 0,68 eller en absolut effekt på 3,8%. For den kombinerede gruppe var stigningen 1,72 for dem der fik Donanemab og 2,42 for dem der fik placebo, en forskel på 0,7 point eller en absolut effekt på 3,8%.
I studiet kiggede man også på clearing af Amyloid beta udfra PET-scanninger, som pt. blev fulgt med, og ligesom de andre monoklonale antistoffer blev det vist at lægemidlet er rigtig god til at cleare amyloid-beta i hjernen. Som nævnt blev dem i behandlingsgruppen skiftet til placebo, hvis PET-scanninger viste at amyloid-beta var sufficient clearet. Dette er anderledes ift. de Aducanumab og Lecanemab.
Ligesom for Aducanumab og Lecanemab var ARIA en bivirkning. Der blev for gruppen der fik Donanemab set ARIA i 24% tilfælde, hvor ca. 1/4 var symptomatiske. Til sammenligning blev der kun konstateret ARIA i 2,1% i placebogruppen. I behandlingsgruppen var der tre dødsfald som formodes at have sammenhæng med udviklingen af ARIA.
Samlet set blev der konkluderet at for pt. med tidlig symptomatisk Alzheimers demens og amyloid+tau patologi bremsede Donanemab progressionen i kognitiv svækkelse over 76 uger.
Vigtigste pointer
- Donanemab kan hos pt. med MCI eller mild Alzheimers Demens cleare Amyloid-beta i hjernen, ligesom de andre Monoklonale antistoffer.
- Selvom lægemidlet er god til at cleare Amyloid-beta i hjernen, kunne lægemidlet ikke kurere sygdommen og effekten på kognitive tests var kun beskeden.
- Forskerne mener selv at en relativ effekt på mere end 20% er en klinisk meningsfuld effekt, men andre studier vurderer at der skal en ændring i CDR-SB score på mindst 1-2 point, hvilket lægemidlet ikke opfylder. Det er derfor tvivlsomt om lægemidlet vil være effektivt nok til at kunne gøre en reel forskel for patienterne.
- Der er endnu ikke offentliggjort en pris for Donanemab, men prisen for Lecanumab blev vurderet til omkring 180.000 kroner pr. behandlingsår pr. patient. Der er altså tale om et relativt dyrt lægemiddel.
- Anvendelsen af lægemidlet vil formentlig kræve ændring i tilgangen i sundhedsvæsnet til udredning af pt. med Alzheimers Demens. Dels skal de udredes tidligt i forløbet, hvilket vil kræve en del ressourcer. Dels vil man også skulle indføre PET-scanning for at påvise amyloid og tau patologi, hvilket ikke altid er tilfældet i dag.
- Lægemidlet giver en risiko for en alvorlig bivirkning (ARIA), som vi endnu ikke forstår og som potentielt kan være livstruende.
- Samlet set er lægemidlet formentlig ikke noget der vil gøre en stor forskel for behandlingen af patienter med Alzheimers demens, men forskningsmæssig er det vigtigt at man har kunnet udvikle lægemidler der kan cleare Amyloid-beta i hjernen og påvist at dette i hvert fald forbedrer det kognitive output en smule.
Referencer
- Aduhelm: Withdrawal of the marketing authorisation application (EMA 22/4-2022)
- Medicines for human use under evaluation (EMA opdatering 20/7-2023)
- Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online July 17, 2023. doi:10.1001/jama.2023.13239